完整性檢測常見(jiàn)問(wèn)題匯總
01
完整性檢測的目的
產(chǎn)品質(zhì)量確認
***支濾器從生產(chǎn)到放行檢測到終端客戶(hù)進(jìn)行使用，會(huì )歷經(jīng)運輸及儲存等多個(gè)操作步驟，可能會(huì )對濾器的完整性造成不良影響。因此完整性測試對于濾器的確認非常重要：
1
確保濾器未被損壞及正確安裝；
2
確保濾器的截留精度、驗證與制造商***致的除菌性能；
3
進(jìn)行完整性檢測也是各***法規和審計的要求。
圖1：濾器從工廠(chǎng)生產(chǎn)與放行檢測到客戶(hù)終端使用的常見(jiàn)流程
產(chǎn)品工藝無(wú)菌保障及法規要求
除菌過(guò)濾是無(wú)菌藥品生產(chǎn)中法規認可的滅菌方式之***。確認工藝中除菌過(guò)濾器的完整性是無(wú)菌藥品生產(chǎn)確認和放行的***個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)。不同地區法規對于測試完整性的具體要求有所差異，差異主要在于對使用前檢測的要求，但使用后的完整性檢測是全球統***的做法。
02
完整性檢測方法及原理
濾器的完整性檢測分為破壞性檢測和非破壞性檢測兩種。
圖2：完整性檢測方法分類(lèi)
破壞性檢測：
是指直接進(jìn)行細菌挑戰，使用至少達到107CFU/cm2過(guò)濾面積濃度的缺陷假單胞菌 (P. diminuta) 進(jìn)行挑戰，確認待檢過(guò)濾器是否可以產(chǎn)生無(wú)菌濾出液。
圖3：破壞性檢測方法示意圖
非破壞性檢測：
通常是使用完整性測試儀器，與待測濾器相連接，通過(guò)前進(jìn)流，泡點(diǎn)，水侵入等方法來(lái)進(jìn)行的檢測。非破壞性檢測方法示意圖見(jiàn)圖4。
圖4：非破壞性檢測方法示意圖
根據不同種類(lèi)的濾器，可以進(jìn)行不同方法的完整性檢測：
圖5：濾器種類(lèi)與檢測方法對照表
泡點(diǎn)檢測原理：
充分潤濕的濾膜，需要足夠大的氣體壓力克服表面張力，使液體被擠出微孔。該壓力定義為泡點(diǎn)壓力 “Bubble Point Pressure”。充分潤濕的濾膜，泡點(diǎn)壓力和膜孔徑成反比；意味著(zhù)越小的孔徑，對應越高的泡點(diǎn)。泡點(diǎn)值不受濾膜面積影響；
前進(jìn)流檢測原理：
將過(guò)濾器充分潤濕，通入低于泡點(diǎn)壓力的氣體，在濾出端會(huì )有***個(gè)小的氣體流量；流量產(chǎn)生的原因，在于氣體透過(guò)濾膜發(fā)生“擴散”，濾膜面積越大，前進(jìn)流值越大；
水侵入檢測原理：
在低壓下，疏水性過(guò)濾膜會(huì )阻止水的通過(guò)。在低于水突破（水被壓通過(guò)）壓力下，少量但是可以測量的水的流量會(huì )發(fā)生，即檢測的是水的蒸發(fā)流量；
檢測方法的選擇：
由于疑似泡點(diǎn)區的存在，通常在小面積濾器上，常見(jiàn)選擇泡點(diǎn)法進(jìn)行檢測，大面積濾器上，通常選擇前進(jìn)流法檢測。
對于0.1 um及更高精度濾器，為避免濾器損壞，因此會(huì )選擇前進(jìn)流法檢測。
圖6：疑似泡點(diǎn)區域的產(chǎn)生
圖7：大面積濾芯與小面積膜片的壓差-流速曲線(xiàn)
03
完整性檢測常見(jiàn)問(wèn)題及案例分享
在進(jìn)行濾器完整性檢測時(shí)，***旦出現測試失敗，是否意味著(zhù)濾器的完整性真的不合格？以及我們將如何執行下***步的工作流程呢？我們從《PDA Technical Report》 TR26中能找到答案：
***先我們進(jìn)行系統檢查和參數檢查兩部分。
系統檢查：
需要確認檢測設備的連接，是否已進(jìn)行校準，系統是否有泄露，濾芯是否被正確安裝，測試環(huán)境溫度是否在要求范圍。
參數檢查：
需要確認是否選擇了正確的完整性檢測方法，是否使用了正確的檢測參數，是否使用了正確的潤濕溶液和潤濕程序。
在確認系統檢查及參數檢查無(wú)誤之后，重新潤濕濾芯并且重新進(jìn)行完整性檢測。
圖8：完整性檢測分析決策樹(shù)-系統檢查與參數檢查
如果此時(shí)，完整性檢測通過(guò)，則記錄濾器完整。如果失敗，我們可以通過(guò)增加沖洗體積/時(shí)間、增加沖洗壓力、增加背壓的方式（潤濕階段1）來(lái)進(jìn)***步潤濕濾器。
對于的過(guò)濾器，不同規格的濾器的推薦沖洗流速見(jiàn)下表（以水作為沖洗流體）。沖洗時(shí)間通?？稍?0 min~60 min。增加背壓至約20 psi。
圖9：濾器沖洗推薦表
需要注意的是，增加背壓不是指增加反向壓力。而是指在正向沖洗過(guò)程中出口端也維持***定的壓力，可以通過(guò)使用閥門(mén)、較小的管道尺寸等方式實(shí)現。如圖10，P1＞P2，同時(shí)P2可高達20 psi。沖洗過(guò)程中使用背壓有助于排除氣泡陷阱，去除截留在膜褶中的空氣。
圖10：增加背壓裝置示意圖
空氣濾器和其他液體濾器的不同之處在于空氣濾器的疏水性。如果使用水侵入法進(jìn)行檢測，***個(gè)關(guān)鍵影響就是濾膜是否干燥，如有潤濕發(fā)生會(huì )改變?yōu)V膜疏水性，***終會(huì )影響檢測結果?？墒褂煤娓傻姆绞絹?lái)排除潤濕的影響，對于 PTFE材質(zhì)濾器推薦的干燥參數是96 ℃烘干16小時(shí)或根據不同規格的濾器進(jìn)行吹干。如使用前進(jìn)流和泡點(diǎn)則不受該因素影響。
