基因治療是指將用基因替換、基因補償、基因沉默、基因編輯等策略，通過(guò)病毒載體或非病毒載體方式導入靶細胞，以糾正或補償缺陷和異?；蛞鸬募膊?，能實(shí)現治療性蛋白的長(cháng)期表達和組織特異性表達，無(wú)需藥物干預、放療或手術(shù)治療，即可從根源上解決傳統療法存在的***系列問(wèn)題。這***新興的治療方法可針對單基因遺傳病、代謝類(lèi)疾病、神經(jīng)系統疾病、失聰等多種疾病。

基因治療從概念到臨床應用已經(jīng)經(jīng)歷了漫長(cháng)、艱辛的旅程。Piper Scandler Research 在2019年提出基因治療進(jìn)入到青春期,這***比喻在去年還像玩笑話(huà)，但在2020年就發(fā)現這個(gè)比喻更合適了。盡管在今年基因治療的進(jìn)程遇到***些坎坷，比如BioMarin公司治療A型血友病的Roctavian基因療法的BLA申請遭遇了FDA提出的發(fā)補臨床數據要求，這不僅意味著(zhù)Roctavian可能需延后到2022年中才能獲得BLA許可，可能也會(huì )影響到其他臨床3期的血友病基因療法產(chǎn)品。但在2020年還是有很多重要的里程碑事件，以及采用了***些創(chuàng )新方法對付包括安全性、遞送系統以及生產(chǎn)方面的重大挑戰。

截至到2020年10月底，在Clinical Triails登記的基因治療臨床試驗有496項之多，同時(shí)，全球資本市場(chǎng)對基因治療領(lǐng)域投融資及并購異?；馃?，Piper Scandler Research統計了2015-2020年全球的基因治療領(lǐng)域并購事件達25項，2015-2020年內基因治療領(lǐng)域IPO的企業(yè)有21***?，F在有數百個(gè)基因治療項目處于臨床開(kāi)發(fā)，近年來(lái)也批準了多款上市產(chǎn)品，比如 Zolgensma，Novartis，2019；Zynteglo，Blue Bird ，2019。

***內的基因治療領(lǐng)域同樣火熱，且政策法規在逐步完善，今年相關(guān)部門(mén)公示了 《基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究于評價(jià)技術(shù)指導原則》，《人用基因治療制品總論》?；蛑委燁I(lǐng)域的繁榮發(fā)展同時(shí)帶來(lái)了新的機遇和挑戰，比如工藝開(kāi)發(fā)，工藝放大，生產(chǎn)，相關(guān)法規、指導原則的完善。

那么基因治療領(lǐng)域面臨的主要技術(shù)挑戰來(lái)自于工藝開(kāi)發(fā)，放大和生產(chǎn)，且符合法規、指導原則。如何快速、高質(zhì)量地把產(chǎn)品開(kāi)發(fā)出來(lái)，盡快進(jìn)入市場(chǎng)，既降低成本又保證藥物開(kāi)發(fā)的安全性、有效性，同時(shí)確保工藝開(kāi)發(fā)部分的工藝轉移到生產(chǎn)的可行性和可放大性是開(kāi)發(fā)過(guò)程中的***大難題和挑戰。對于重組AAV載體的生產(chǎn)亦是。

用于重組AAV制備的工藝有多種，比如桿狀病毒系統、輔助病毒系統、無(wú)輔助病毒系統，其中以無(wú)輔助病毒的瞬時(shí)轉染方式為主。隨著(zhù)懸浮細胞培養基的發(fā)展，對于懸浮系統生產(chǎn)rAAV開(kāi)發(fā)相對多年前容易許多。盡管如此，重組AAV病毒載體的規?；a(chǎn)仍存在以下挑戰：

1. 穩健的懸浮細胞系

2. 瞬時(shí)轉染帶來(lái)的不穩定性

3. 懸浮培養條件下大規模瞬時(shí)轉染效率的提高

4. 降低非目的基因的包裝率

5. 空殼病毒的有效分離及相關(guān)檢測方法

6. 生產(chǎn)過(guò)程監測方法的穩定性和可靠性

7. 放行方法的開(kāi)發(fā)，尤其是純度和性能相關(guān)檢測指標

因此在工藝開(kāi)發(fā)階段，按質(zhì)量源于設計理念，以終為始，在工藝開(kāi)發(fā)的***初階段，確保工藝在臨床開(kāi)發(fā)后期既高效又可行，有效控制生產(chǎn)成本，始終考慮工藝的整個(gè)生命周期，包括可放大性，具商業(yè)化優(yōu)勢和符合法規監管等問(wèn)題。

注：文章來(lái)源于互聯(lián)網(wǎng)